肿瘤标志物科普系列--CA199升高原因分析

内容提要：

一、CA19-9简介

二、CA19-9的正常人群参考区间是多少？

三、引起非肿瘤人群CA19-9升高的原因有哪些？

四、如何鉴别CA19-9升高是否与肿瘤有关？

五、CA199升高相关文章及案例

六、参考文献

正文

一、CA19-9简介

糖类抗原CA19-9是一个分子量为10 KD的黏蛋白抗原， 为LewisＡ血型决定簇的半抗原，许多黏膜细胞含有 这种成分。3%~7%的人群为Lewis阴性血型结构，不表达含 CA19-9 决定簇的黏蛋白。此黏蛋白出现在胎儿的胃、肠和胰腺上皮组织中。成人组织如肝、肺 和胰腺也可含有低浓度的该种黏蛋白。其测定有助于胰腺癌的鉴别诊断和病情监测。

CA19-9 是 1979 年 Koprowski 等用人结肠癌细胞株 SW1116 免疫小鼠后，取其脾细胞与大鼠骨髓瘤细胞融合而成的杂交瘤细胞分泌的单克隆抗体 1116NS19-9所识别的一种糖抗原，该抗原在组织中主要以单涎酸神经节苷脂形式出现，可在正常的胰腺导管及胆管上皮表达。

1983玻尿酸补水 年 DelVillano 等首先描述了血清 CA19-9 对胰腺癌的诊断意义。目前，已有大量的研究表明在胰腺和胆管恶性肿瘤中， CA19-9 均有明显的升高。但在良性胰胆管疾病中，CA19-9也有明显升高。

二、CA19-9的正常人群参考区间是多少？

采用非参数法，分别取95%、97.5%和99%时，CA19-9的参考值分别是27U/ml, 34U/ml和 39U/ml。

各实验室应研究参考值对于各自患者人群的适用性， 必要时建立各自的参考范围。

三、引起非肿瘤人群CA19-9升高的原因有哪些？

多种良性疾病会引起CA19-9升高，下面具体介绍：

3.1 良性肝胆疾病引起CA19-9升高

由于CA19-9主要从肝脏清除，所以肝胆疾病通常导致假阳性，特别是出现黄疸时。

肝硬化患者中20%~25% 会超过参考上限。慢性肝炎患者中这个数字仅仅 10%；肝外阻塞性黄疸中为54%，其中 34%增加的浓度超过参考上限的两倍，11.5%超过上限的10倍。

在急性胆囊炎中，假阳性高到 71%。故肝胆疾病中如何做三明治CA19-9 可能非常高。

在胆管结石伴胆管炎的病例中，CA19-9的浓度可超过参考上限1 000倍。除了胆道的良性疾病，胆囊炎是引起CA19-9升高的另一个因素。这表明肝和胆道在代谢与消除 CA19-9 抗原中的具有相应的作用。

在急性及慢性胰腺炎中也观察到 CA19-9 升高超过参考上限，推测可能与胆管相关。有报道在急性胰腺炎中 88%会升高超过上限，慢性胰杭州中考时间腺炎为 5%。

而另一项报道则表明 40%的急性胰腺炎中有升高。

3.2 良性妇科疾病引起CA19-9升高

CA19-9升高还多见于女性生殖系统疾病，如子宫内膜异位症，卵巢囊肿，畸胎瘤，子宫肌瘤卵巢皮样囊肿、卵巢粘液囊肿等。

病例 1

患者，女，35 岁，已婚已育，1-0-0-1，因“下腹痛 2 天”于 2012 年 4 月 12 日来本院就诊， 患者入院前 2 天活动后出现下腹痛，持续性，程度剧，持续 3 小时后渐好转，腹痛剧烈时伴有恶心呕吐，吐出均胃内容物，无腹泻等不适。患者平素月经规则，周期 28 天，经期 5~6 天，经量中等，无明显痛经，入院当日为月经周期的第三天。 患者 2 年前有双侧卵巢子宫内膜异位囊肿手术史。 入院查体：下腹部中等程度压痛， 无明显的肌紧张及反跳痛，生科研在线命体征正常， 妇科检查： 盆腔右侧触及一包块，囊性；无肌紧张，伴压痛，无反跳痛。 入院后经阴道超声检查提示盆腔右侧囊肿包块， 大小约 72mm× 76mm，积液浓稠，无腹水。 其余妇科检查未见明显异常表现。

月经第 5 天检测血清 CA125 1332U/mL（酶联免疫法，正常低于 35U/mL），CA199 123U/mL（酶联免疫法，正常低于 30U/mL）。

入院 7 天后再次测定血清 CA125 和 CA199， 分别为 594U/mL 和81.26U/mL。

入院后 13 天行剖腹探查术，术中发现： 右侧卵巢囊肿破裂，左侧卵巢缺如，浓稠棕色液从右侧卵巢囊肿的破裂口流出，覆盖至整个腹膜。 子宫直肠窝有致密粘连，完全封闭。子宫大小正常。术中行bluehole粘连分解术+右侧卵巢囊肿剔除术， 生理盐水冲洗盆腔。 术后标本病理检查，镜下囊壁内找到子宫内膜腺体及间质， 诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。

术后恢复良好。 术后 1 天，检测血清 CA125 和CA199 分别为 131.9U/mL 和 25.71U/mL， 术口臭是什么原因引起的后 3 周 ， 血 清 CA125 和 CA199 分 别 为 9.8U/mL 和7.22U/mL。

病例 2

患者，女，39 岁，已婚已育，2-0-2-2，有两次剖宫产手术史及两次人流手术史。 因“下腹痛 1 天”于 2013 年 12 月 3 日就诊于本院。 患者入院前 1 天无明显诱因下出现下腹痛， 程度一般，持续性，无腹泻恶心等不适。 平素月经规则，周期 26 天，经期 4~5 天，量中等，无明显的痛经，入院时为月经第 3 天。 6 个月前检查发现左卵巢囊性肿块， 当时未予重视，未进一步诊治。入院时妇科检查：左附件区包块，囊性感。经阴道超声检查提示：盆腔内肿块， 大小约 72mm×74mm。 入院当日测定血清CA125 和 CA199 分别为 1625U/mL 和 178U/mL。 疑诊卵巢恶性肿瘤，入院第 3 天行剖腹探查术，术中发现左侧未破裂的卵巢子宫内膜异位囊肿，长径约7cm，表面未见明显破口，积液呈粘稠巧克力样，与周边盆壁有粘连， 予行左输卵管及卵巢切除术，术后标本病理检查，镜下囊壁内找到子宫内膜腺体及间质，诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。术后 1 天，检测血清 CA125 和 CA199 分别为 595.82U/mL 和52.62U/mL， 定期监测血清 CA125 和 CA199， 直至术后 6 周恢复至正常范围内。

病例 3

患者，女，33 岁，已婚已育，1-0-1-1，因“下腹痛 3 天”于 2014 年 7 月 8 日就诊于本院门诊。 患者入院前 3 天无明显诱因下出现下腹痛，持续性，程度一般，无腹泻恶心等不适。 平素月经规则，周期 28 天，经期 7 天，量中等，伴痛经，程度一般。 入院时为月经周期第 25 天，妇科检查：左侧附件区及包快，囊性感，阴道超声检查：双附件雅诗兰黛真假区囊性包块，大小分别为左 70mm×70mm、右 27mm×25mm， 在月经周期第一天测定血清 CA125 为 1630U/mL， CA199 为 5236U/mL。疑诊积化和差卵巢恶性肿瘤，入院后第6 天行剖腹探查术，术中发现：双侧卵巢子宫内膜异位囊肿，左侧长径约 7cm，右侧长径约 3cm，表面光滑未见明显破口，积液呈粘稠巧克力样，子宫及双侧输卵管未见明显异常，行双侧卵巢子宫内膜异位囊肿摘除术，术后标本病理检查，镜下囊壁内找到子宫内膜腺体及间质，诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿。术后 1 天，检测血清 CA125 和 CA199 分别为967U/mL 和 3742U/mL， 术后 2 个月血清 CA125、CA199 监测在正常范围内。

3.3 糖尿病引起CA19-9暗黑2攻略升高

有学者观察到在代谢失调的糖尿病中CA19-9也会升高。

CA19-9水平升高的可能机制

糖尿病患者 CA19-9水平升高的机制仍不明确，高血糖或高脂血症引起的胰岛细胞炎症可能是CA19-9水平升高的原因之一。CA19-9反映了胰岛β细胞的功能，胰岛素的缺乏可能导致胰腺内分泌功能障碍，从而引起 CA19-9水平升高。对于糖尿病的类型，考虑到糖尿病与自身免疫的关系，１ 型糖尿病患者的胰岛细胞功能损害比２ 型糖尿病更为严重，这可能是１ 型糖尿病患者 C上海仔A19-9水平高于２型糖尿病患者的原因。另外，Ｌｅｗｉｓ血型是一种存在于唾液与血浆中的可溶性抗原， CA19-9是 ＬｅｗｉｓＡ 血型物质的延伸物。在 Ｌｅｗｉｓ血型人群中，Ｌｅ（ａ－，ｂ＋）患者合成的 CA19-9少于 Ｌｅ（ａ＋，ｂ－）患者，因为参与 CA19-9合成的唾液酸转移酶和参与 Ｌｅ（ｂ）抗原合成的分泌物岩藻糖基转移酶之间存在底物竞争，这也是影响CA19-9水平的可能原因。

3.4 儿童CA199升高的原因

经常会有只有反应孩子检测CA199高到了三四百，该怎么办？

首先，需要明白，肿瘤标志物的参考区间都是成人的参考区间，不适合儿童；

其次，一些良性病会导致儿童的CA199检测结果异常升高。

这篇文先报道说：患有肾盂输尿管连接部梗阻疾病的儿童（平均年龄3-4岁），血清、尿及肾盂CA19-9水平明显高于对照组，为441.36±120.52u/ml（正常至39u/ml）。

[1] Kajbafzadeh A , Elmi A , Shafaattalab S , et al. Serum and Urinary Carbohydrate 今合网Antigen 19-9 in Ureteropelvic Junction Obstruction in Children[J]. Journal of Pediatric Urology, 2009, 5(supp-S1):S59-S59.

2020年这篇文章报道，患有急性肾盂肾炎的儿童，CA19-9会比较高，高达510U/ml, 治疗后199逐渐降低到正常水平。

[2]Urinary carbohydrate antigen 19-9 level as a biomarker in children with acute pyelonephritis[J]. European Journal of Pediatrics, 2020, 179(9):1389-1394.

3.5 其他原因

在最近的一项研究中，Stieber等报道在良性的胃肠道疾病中其升高超过医学决定水平上限的 10 倍，包括肝硬化、克隆氏病、胃炎和胆囊炎。一例甲状 腺功能减退患者有1.5倍的轻度升高，用甲状腺素治疗后恢复正常水平。

肺良性疾病中也发现CA19-9升高，不同良性疾病中假阳性的比例各不相同，其中结核为52%，支气管扩张为59%，特发性肺纤维化为81%。不同地区囊 肿和假性囊肿患者中也有 CA19-9 的升高。

透析治疗的肾衰患者有6%CA19-9升高，胃溃疡患者中有 9%升高猫咪头像。

也有文献报道糖尿病合并甲减患者C重庆邮电大学移通学院A19-9升高到145U/ml。

良性消化系统疾病 胃炎、慢性胰腺炎、导管内乳头状黏液瘤、胰腺脂肪瘤、慢性结石性胆囊炎、胆管囊腺瘤、结肠炎等慢性消化道疾病能导致 CA199 的单项增高。

良性肝脏疾病 如慢性病毒性肝炎、酒精性肝硬化会引起 CA199 在短期内升高。

良性内分泌系统疾病 甲状腺结节性增生、甲状腺功能减退、甲状腺机能亢进、淋巴细胞性甲状腺炎、无毒性甲状腺肿、糖尿病等都有可能会引起 CA199 低浓度增高或一过性增高。

良性肺部疾病 如肺纤维化、支气管扩张、结核、曲霉病、肺炎、炎性肉芽肿、间皮瘤等也会引起 CA199 单项升高。

实验室检测导致的误差 血液标本存在溶血或脂血，以及标本保存不当也会导致 CA199 单项升高。同时对 CA199 的检测，不同试剂和设备之间也存在差异。

其他原因 处于月经期的女性和 Secretor 基因型的人群都有较高水平的 CA199。

四、如何鉴别CA19-9升高是否与肿瘤有关？

CA242 也是一种糖蛋白抗原决定簇， 它与肿瘤和唾液酸化是密切相关的，与CA19-9表位相近但不相同，在胰腺癌及其它消化道肿瘤中，也常常检测出该物质。 CA242 在良恶性疾患的表达中有很大的不同, 但 CA242 不易良性肝胆疾病的影响，因为在良性疾病中CA242表达相对较少（见下图）。因此 CA242 假阳性率远低于CA19-9。

同时检测CA242和CA19-9, 可以使用CA242结果来鉴别CA19-9是否是假阳。

如果CA242是阴性、结果很低，但CA19-9结果很高，就要就一步结合患者基本信息来判断，是否有良性肝胆疾病等，如果只有CA19-9高，一般没啥问题，基本可以排除肿瘤的可能性。

五、CA199升高相关文章及案例

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CA19-9连续两年升高怎么办？

如果CA19-9＞1000，就要引起足够重视了

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CA19-9大于1000，会是肿瘤吗？

肝硬化，肝炎，胰腺炎人群CA19-9明显高于普通人群

2型糖尿病患者CA199水平会高于正常人群

良性卵巢囊肿引起的CA199高达2753U/ml

CA19-9高达953U/ml，切除15.4Kg的卵巢粘液性肿瘤

肺隔离症患者，Ca19-9高达2810U/ml, 术后三月降到正常

我的治疗之路 肺部代谢稍高团片影CA19-9超高

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六、专家共识、指南中的CA1996.1、居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐(2021年版)6.2、胰腺癌诊疗规范（2018年版）

临床上常用的与胰腺癌诊断相关肿瘤标志物有糖类抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）等，其中CA19-9是胰腺癌中应用价值最高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测和复发监测。血清CA19-9>37U/ml作为阳性指标，重复检测通常优于单次检测，而重复测定应至少相隔14天。未经治疗的胰腺导管癌，CA19-9可表现为逐步升高，可高达1000U/ml，敏感度与肿瘤分期、大小及位置有关，特异度72%~90%。CA19-9测定值通常与临床病程有较好的相关性，外科根治术（I期）后2~4周内，升高的CA19-9可恢复正常水平；肿瘤复发、转移时，CA19-9可再次升高。但需要指出的是约3%～7%的胰腺癌患者为Lewis抗原阴性血型结构，不表达CA19-9，故此类胰腺癌患者检测不到CA19-9水平的异常。而且，CA19-9在胆道感染（胆管炎）、炎症或胆道梗阻（无论病因为何）的病例中可能出现假阳性，无法提示肿瘤或晚期病变。因此CA19-9水平的术前检测最好在胆道减压完成和胆红素正常后进行。

附件1：治疗前胰腺癌影像检查优选路线图

6.3、中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）

CA19-9 是目前最常用的胰腺癌诊断标志物，具有以下特点：

（1）血清 CA19-9>37 U/ml 时，诊断胰腺癌的灵敏度和特异度分别为78.2%和82.8% 。

（2）约10%的胰腺癌患者呈Lewis抗原阴性，该类患者CA19-9不升高，需结合其他肿瘤标志物，如 CA125 和（或）癌胚抗原CEA）等协助诊断。

（3）血清 CA19-9 升高者，排除胆道梗阻或胆道系统感染等因素后，应高度怀疑胰腺癌。

胰腺癌患者的全程管理

1. 临床怀疑胰腺癌，但难以与自身免疫性胰腺炎、慢性胰腺炎等疾病鉴别时，应对患者进行密切随访。随访项目包括 CT、MRI 等影像学检查CA19-9、CA125、CEA等血清肿瘤标志物检查，必要时可重复行EUS穿刺活检和（或）PET‐CT检查。推荐随访时间为每2~3个月1次。

2. 接受手术治疗后的胰腺癌患者，术后第1年，建议每3个月随访1 次；第2~3年，每3~6个月随访 1 次；之后每 6 个月随访 1 次。随访项目包括血常规、血生化、CA19-9、CA125、CEA 等血清肿瘤标志物，超声、X 线、胸部薄层 CT 扫描、全腹部（包括盆腔）增强 CT 等检查。建议终身随访。怀疑肝转移或骨转移的患者，加行肝脏MRI和骨扫描。

3. 局部进展期或合并远处转移的晚期胰腺癌患者，在治疗过程中应至少每 2~3 个月随访 1 次。随访包括血常规、血k时代生化、CA19-9、CA125、CEA 等血清肿瘤标志物，胸部 CT、上腹部增强 CT等检查，必要时复查PET‐CT。随访的目的是综合评估患者的营养状态和肿瘤进展情况等，及时调整综合治疗方案。

血清肿瘤标志物能否预测胰腺癌手术切除率并判断预后？

血清肿瘤标志物，如 CA19-9 可以在影像学检查基础上提示并预测手术效果，但其准确性仍需要大规模临床研究来证实。目前证据表明：

（1）术前血清 CA19-9 水平越高，胰腺癌手术切除率越低。

（2）手术前后血清CA19-9变化与患者术后生存密切相关。术后CA19-9水平对手术效果的预测较术前 CA19-9水平更有价值，术后 CA19-9降至正常范 围 的 患 者 预 后 较 好 。（3）血清肿瘤标志物CA125和胰腺癌转移密切相关，对胰腺癌可切除性的 预 测 有 重 要 价 值 。

（4）对 Lewis 抗 原 阴 性 和CA19-9 不表达的胰腺癌患者，CA125 联合 CEA 有助于预测这部分患者的预后。

6.4、中国胰腺癌新辅助治疗指南(2020版)

目前关于高危因素的具体标准仍无定论，有回顾性研究结果表明: 原发肿瘤最大径>3.0cm及 术前CA19-9>210U/mL是术后早期复发的危险因素。 也有研究者指出:原发肿瘤最大径>2.0cm、 CA19-9> 37U/mL是预后不良的危险因素。此外，区域淋巴结最大径>1.0cm、 术前血清肿瘤标志物 癌胚抗原、 CA125高于正常值而CA19-9≥1000 U/mL可作为预后不佳的高危因素。

既往研究结果显示：CA19-9 是新辅助治疗后患者的独立预后因素。 多项回顾性研究结果表明：新辅助治疗后获得手术切除患者的CA19-9 水平较未手术患者明显下降。新辅助治魔鬼恋人漫画疗后 CA19-9 下降≥ ５０％的患者预后改善明显。提示 CA19-9可作为新辅 助治疗后可切除性评估的标志物。

6.5、中国胰腺癌诊治指南（2021）

血清肿瘤标记物在胰腺癌诊断及疗效评估中的如何合并分区意义

血清 CA19-9 是目前最常用的胰腺癌诊断标记物，其诊断胰腺癌的敏感度为 79%～81%，特异度为 82%～90%。由于 CA19-9 在胆道梗阻及感染状态下亦可异常升高，故应在黄疸缓解、炎症控制后再对其进行基线检测。血清CA19-9水平可在一定程度上反映肿瘤负荷或提示有微转移灶的可能［5］。除诊断意义外，CA19-9还有助于评估预后及疗效［6］。胰腺癌病人术后血清 CA19-9 水平升高虽可提示复发或转移，但仍应结合影像学证据等进行综合判断。

约10%的胰腺癌病人为Lewis抗原阴性血型结构，此类病人不表达CA19-9，须结合其他肿瘤标记物协助诊断。癌胚抗原诊断胰腺癌的特异度与 CA19-9 类似，但敏感度仅为 44.2%。CA125 升高与胰腺癌术后早期远处转移相关，一定程度上反映出肿瘤转移潜能及其相关负荷，特别对CA19-9表达阴性的胰腺癌病人，CA125具有一定的预后评估价值［7- 8］。其他临床常用的肿瘤标记物还有 CA50、CA242、CA724等，联合应用有助于提高诊断敏感度和特异度，但仍需高级别证据支持。

6.6、美国NCCN 胰腺癌指南诊疗

指南提及目前许多新的筛查手段正在不断被发现，且有希望被应用于临床，如 microRNA，循环游离 DNA、CA19－9 等。 其中有研究发现，CA 19－9可于胰腺癌出现前两年升高，故 CA 19－9 可用 于高危人群筛查，以早期发现胰腺癌［8］。 仍建议使用EUS（内镜超声）和 MRI ／ MRCP 对于高危人群进行筛查。

七、参网上签名考文献: 朱翠英, 沈江帆, 黄钢,等. CA242和CAl9-9测定对胆囊良恶性疾病的诊断以及高胆红素血症对测定的影响[J]. 核技术, 2003, 26(5):367-370.Kawa S , Tokoo M , Hasebe O , et al. Comparative study of CA242 and CA19-9 for the diagnosis of pancreatic cancer.[J]. British Journal of Cancer, 1994, 70(3):481-486。刘立民, 张宗明, 刘卓,等. 血清CA19-9异常增高的胆总管结石7例诊治体会[J]. 外科(汉斯), 2017, 006(001):P.8-12.Ji-Cong, Gui, Wei-Li,等. CA19-9 and CA242 as tumor markers for the diagnosis of pancreatic cancer: a meta-analysis[J]. Clinical & Experimental Medicine, 2014.Kuusela P , Haglund C , Roberts P . Comparison of a new tumour marker CA 242 with CA 19-9, CA 50 and carcinoembryonic antigen (CEA) in digestive tract diseases[J]. British Journal of Cancer, 1991, 63(4):636-640.银广悦, 张彦宗, 钱成荣,等. CA199与CA242在良恶性消化系统疾病诊断中的价值[J]. 现代消化及介入诊疗, 2016(1):21-23.糖尿病合并甲状腺功能减退CEA、CA199升高一例报告并文献复习 [J]. 中华医学会第十二次全国内分泌学学术会议论文汇编 .2013.丁华, 王仁生. 肿瘤标志物糖类抗原CA19-9的临床应用进展[J]. 广西医学, 2004, 26(005):692-695.Urinary carbohydrate antigen 19-9 level as a biomarker in children with acute pyelonephritis[J]. European Journal of Pediatrics, 2020, 179(9):1389-1394.Kajbafzadeh A , Elmi A , Shafaattalab S , et al. Serum and Urinary Carbohydrate Antigen 19-9 in Ureteropelvic Junction Obstruction in Children[J]. Journal of Pediatric Urology, 2009, 5(supp-S1):S59-S59.Zhang D, Hou W, Liu F, Yin J, Lu W, Li M, Zheng T, Lu F, Bao Y, Jia W. 招生老师Metformin reduces serum CA199 levels in type 2 diabetes Chinese patients with time-effect and gender difference. Diabetes Technol Ther. 2015 Feb;17(2):72-9. doi: 10.1089/dia瓷器知识.2014.0176. Epub 2014 Dec 30. PMID: 25548963; PMCID: PMC4321771.Pyeon SY, Park JY, Ki KD, Lee JM. Abnormally high leve清刀l of CA-19-9 in a benign ovarian cyst.Obstet Gynecol Sci. 2015;58(6):530-532. doi:10.5468/ogs.2015.58.6.530Pandey D, Sharma R, Sharma S, Salhan S. Unusually High Serum Levels of CA 19-9 in an Ovarian Tumour: Malignant or Benign?.J Clin Diagn Res. 2017;11(3):QD08-QD10. doi:10.7860/JCDR/2017/21017.9506中华医学会外科学分会胰腺外科学组, 赵玉沛, 杨尹默,等. 中国胰腺癌诊治指南(2021)[J]. 中国实用外科杂志, 2021, 41(7):14.中国抗癌协会胰腺癌专业委员会. 中国胰腺癌综合诊治指南(2020版)[J]. 中华外科杂志 2021年59卷2期, E001页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD, 2021.中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国胰腺癌新辅助治疗指南(2020版)[J]. 协和医学杂志, 2020, 11(5):12.国家卫生健康委员会. 胰腺癌诊疗规范(2018年版)[J]. 中华消化病与影像杂志:电子版, 2019, 9(5):224-240.