聊聊格列卫

写在前面：

看过《我不是药神》这部电影的大家，应该记得影片中故事是围绕一款研究生推免系统叫作“格列宁”的药物开始的，这款药物原名叫“格列卫”，是治疗慢性髓性白血病（CML）的特效药，但原研药价格昂贵，很多人吃不起。所以才有了程勇去印度买仿制药以及后续的故事。

2018年看这个电影的时候，我还是一名学生，当时看完心情复杂，但更多的是同情病人和程勇。现在作为一名医药研发的工作人员，前几天又看了一遍，仍然是心情复杂。

比之4年前，我更清楚地知道药物研发是一个费时且费钱的事情，所以原研药贵有其道理。因为公司前期研发确实需要投入大量的人力财力。

但是我们一直提的“满足临床患者的需求”这个目标，并不只是让患者有药可美国商标注册治，还要在有药的前提下，让大部分人有条件吃的上药。

这是一件很难的事情。当然这也不是一些人，一个公司能解决的事儿。这是需要国家，需要全社会共同努力的事儿。

而我们能够看到的是，很多事情都在向好的方向发展。

闲话到此结束，今天聊点专业的东西。聊聊格列卫这款药物的来龙去脉。

一、费城染色体

说起格列卫，就不能不提到费城染色体。

而提起费城染色体，也不能不提起Peter C. Nowell和David 性病图片Hungerford这两个人。

Nowell于1956年加入宾夕法尼亚大学，进行辐射致癌和骨江斯丹顿髓移植研究。由于其对白血病和淋巴瘤特别感兴趣，所以其研究主要关注造血肿瘤。Nowell在一次无意中使用低渗技术来破坏有丝分裂纺锤体并三星手机耳机扩大白血病细胞时，在中期染色体准备中出现了可计数的染色体。尽管当时的Nowell对细胞遗传学一无所知，但研究者的敏锐提醒他，研究白血病细胞的染色体异常是一件值得做的事情。

于是Nowell找到了David Hungerford，当时的Hungerford还是福克斯富马酸二甲酯蔡斯癌症中心的一名研究生，正在为一篇关于人类染色体的论文寻找研究材料。然后两人开始了合作，并配色方案与世界各地的其他研究人员一起，开始使用新的细胞遗传学技术来确定人类白血病是否可以以特定的染色体异常为特征。

虽然他们最初在急性粒细胞性白血病个体的细胞中没有发现一致的基因异常，但Hungerford陈赓大将在两个慢性粒细胞性白血病(CML)患者的肿瘤细胞中发现了一个具有特征的小染色体(图1)。然后翟云英在另一位科学家的帮助下，他们使用一种改进的空气干燥技术来进行细胞制备，在一系列的7个病人中都发现了这种微小的染色体。

之后根据染色体标准化委员会的建议，将异常染色体根据其被发现的城市命名为费城染色体。

20世纪70年代，改进的细胞遗传学技术证明费城染色体是由9号染色体和22号染色体之间的易位引起的，后来的分子技术鉴定出涉及的关键基因为9号染色体上的 ABL和22号染色体上的断点聚簇区(BCR)。缩短的22号染色体，即所谓的费城(Ph)染色体，是9号和22号染色体长臂之间相互易位的产物。（图2）

二、慢性髓细胞白血病（CML）

CML分为慢性期、加速期和急变期。CML的慢性期或稳定期表现为分化和功能正常的骨髓细胞数量过多。90%-95%的患者将在疾病的这一阶段得到诊断。

历史上，在平均4～6年内，疾病通过“加速期”转变为不约而同的致死性急性白血病，又称急变期。疾病进展可能是由于分子异常的积累，导致白血病克隆终末分化能力的进行性丧失。

在靶向药物出现之前，治疗CML的药物是细胞毒性药物，但由于这种药物没有针对恶性细胞的特异性，所以是杀敌一千自损怪盗基德出场集数八百的效果：治愈很少实现，且有严重副作用。异基因干细胞移植是唯一被证实的治愈性疗法，但与显著的发病率和死亡率相关。

三、CML的分子发病机制研究

随着1960年Nowell和Hungerford发现费城染色体以来，人们开始认识到染色体异常在肿瘤进展中有重要作用。但染色体改变是肿瘤的结果，还是原因，尚且有争议。

之后的几十年，随着研究技术的发展以及研究的深入，科学家们发现9号和22号染色体长臂之间相互易位的结果，是产生一如何关闭win10自动更新种BCR-ABL融合蛋白，这是一种具有更高酪氨酸激酶活性的融合蛋白。1990年研究者在动物模型中表达了BCR-ABL，并证明BCR-ABL作为唯一的致癌事件，可诱导白血病，从而将BCR-ABL确定为白血病癌基因。

因此，1960年至1990年三十年的时间，最终确定了BCR-ABL是CML的理想治疗靶点。它在所有CML患者中均有表达，并已被证明是CML的病牙疼吃什么药因。BCR-ABL作为组成性活化酪氨酸激酶发挥作用，致突变分析表明，该活拉拉小说性对蛋白质的转化功能至关重要。由于这些原因，研究者们预测BCR-ABL激酶抑制剂是CML的有效和选择性治疗药物。

四、格列卫的发现

20世纪80年代和90年代科学界自学会计和制药行业对激酶抑制剂还存在质疑。这种怀疑很大程度上是由于人们普遍认为ATP结合抑制剂缺乏足够的靶标特异性。此外，一些早期酪氨酸激酶缺失的动物具有胚胎致死表型，导致人们认为酪氨酸激酶抑制剂将具有极强的毒性。最后，人们认为靶向单个分子缺陷不足以治疗高度异质性的癌症。

1988年，一名叫Yaish的研究者及其团队，开发了一系列被称为tyrphostins的化合物，证明了可以开发出特异性酪氨酸激酶抑制剂，解决了对特异性的担忧。

Ciba-Geigy（现为诺华）在Nicholas (Nick) Lydon和 Alex Ma教师职业幸福感tter的指导下开始了激酶抑制剂的计划。

此时正在研究其他酪氨酸激酶项目的Druker与Nick建立了工作关系，Druker建议Nick研究BCR-ABL，认为其是作为验证激酶抑制模式治疗癌症的最好研究对象。

之后，Nick的研究小组对化学文库进行了高通量筛选，寻找具有激酶抑制活性的化合物。通过这种耗时的方法，确定了2-苯基氨基嘧啶类的先导化合物。

1993年，搬到俄勒冈健康与科学大学的Druker，建立了各种BCR-ABL驱动的模型，与Nick Lydon重新建立了联系。Nick将筛选到的多种化合物送到Druker那里进行测试，最终，STI571（格列卫、伊马替尼）被确定为杀伤CML细胞特异性最强的化合物。

基于伊马替尼的良好的临床前数据，Druker组建了一个研究者团队来协助临床试验的计划。尽管有希望的临床前数据，但在临床试验开始之前仍存在许多障碍。其中包括对毒性的担忧，靶向单一激酶是否会是一种有效的抗癌策略，最重要的是对一家大型制药公司来说，他们是否会实现对CML等小市场疾病的投资回报。当时，Druker的诊所恰好有CML患者，且这些患者没有剩余有效的治疗选择。Druker通过多方游说，最终得以推进这个项目进入临床研究。

1998年6月开始的1期临床研究，对于干扰素治疗失败的慢性滤泡性淋巴瘤患者，54例患者中有53例（98%）达到了血液学完全缓解；在骨髓急变期患者中， 38例患者中有21例(55%)产生缓解，其中18%的缓解持续时间超过1年。这些显著的1期临床数据导致2期临床试验的迅速开展。2期临床试验证实了1期研究中观察到的结果。1期研究开始后不到3年的时间，FDA即于2001年5月批准伊马替尼用于CML患者的治疗。

在之后随访5年的随机临床试验中，接受伊马财年替尼治疗的新诊断慢性期患者5年时的总生存率为89%，估计93%的伊马替尼治疗患者保持无疾病进展至加速期或急变期。因此，伊马替尼治疗显著增加了CML患者的生存期，同时提供了通常耐受良好的口服治疗。

结语

从1960年的费城染色体发现，到2001年FDA批准伊马替尼上市，中间历经了40多年的时间，中间有着很多科学家和研究者的努力和心血。所以，一款药物的上市不仅仅是我们看到的生产的成本。生产成本比之研发的历程，可谓微乎其微。

而通过梳理格列卫的研发历程，我们也能看出，开发一款药物，最重要的还是基础研究的突破，科学家的基础创新才是一家公司开发应用的最重要的基础。

所牛不啦以，基础创新，怎么强调其重要性都不为过。

最后，惟愿重病有药治，而病人不再需要程勇，也能有药吃。 参考资料：

1. Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective.J.Clin. Invest. 117:2033–2035 (2007). doi:10.1172/JCI31771.

2. Translation of the Philad眼袋怎么办elphia chromosome into therapy for CML.BLOOD,2008; 112( 13)