噬血细胞综合征

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），是一组由多种病因诱发细胞因子“瀑布”释放，组织病理学检查可见组织细胞增生伴吞噬各种造血细胞为特征的临床综合征。其临床特点是持续高热，伴肝脾、淋巴结肿大，肝功能严重受损，血二系或全血细胞减少，凝血功能异常等，可伴中枢神经系统受累。

【病因及分类】 HLH按病因可分为原发性和继发性两大类。原发性又包括家族性和原发性免疫缺陷病相关性HLH，继发性与继发感染、恶性肿瘤、结缔组织疾病、组织损韩寒身高伤、造血干细胞移植等有关。①家族性噬血细胞综合征（FHL）分为5型，即FHL1、FHL2、FHL3、FHL4和FHL5，由穿孔素基张锦秋因（PRF1）、UNC13D、STX11、STXBP2等基因缺陷所致；②免疫缺陷相关性噬血细胞综合征，如Chediak Higashi综合征、Griscelli综合征，X-性连锁淋巴细胞增生综合征。继发性噬血细胞综合征包括：①感染相关性噬血细胞综合征，大多由病毒感染所致，最常见的是EB病毒，也可由细菌、真菌、支原体、原虫、结核杆菌感染所致；②自身免疫性疾病相关性噬血细胞综合征，如幼年型类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病；③恶性肿瘤相关性噬血细胞综合征，如淋巴瘤、白血病等。

【发病机制】 在HLH相关性基因缺陷的基础上，由感染、肿瘤及坏死组织细胞等抗原刺激所诱发，导致机体大量细胞因子的释放，进而激活单核／巨噬细胞，后者吞噬血液循环中的粒细胞、红细胞或（和）血小板，并损伤多个重要脏器如肝、脑等。HLH免疫功能紊乱主要表现为细胞毒性T淋巴细胞和单核／巨噬细什么是固态硬盘胞增殖活化，而自然杀伤细胞功能减低或缺乏。CD8+T淋巴细胞广泛活化，并产生大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白介素（Interleukin）-1、IL-6、IL-10和γ-干扰素（IFN-γ）等大量释放，刺激巨噬细胞增殖、活化；巨噬细胞又释放大量的促炎性细胞因子，促使炎性细胞因子成“瀑布式”爆发或称细胞因子“风暴”，大量的炎性细胞因子可造成各种组织或（和）器官的损伤，产生临床症状。

【病理】 网状内皮系统可发现来源于骨髓单核／巨噬细胞的噬血细胞，该噬血细胞能吞噬形态、结构完整的白细胞、（有核）红细胞或血小板。受累器官常为脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神经系统，也可见于甲状腺、胸腺、什么是类比肺、心脏、小肠、肾脏和胰腺等器官。病理切片示受累器官组织可见大量单核巨噬细胞浸润，噬血细胞易见。

【临床表现】 发病年龄与病因相关，一般好发于婴幼儿，1岁以内占70%。2岁前发病者多为原发性HLH，而8岁后发病者多为继发性HLH。但目前认为，发病年龄已不能作为区别原发性HLH与继发性HLH的依据。

1.发热 早期多表现为持续发热，超过7天，最高体温大于38.5℃。

2.肝、脾和淋巴结肿大肝、脾和淋巴结呈进行性肿大，脾大明显，并出现肝功能异常和黄疸。

3.出血 由于血小板减少、纤维蛋白原降低和肝功能损害，本征常有出血症状，表现为皮肤出血点、瘀斑、紫癜、鼻出血、消化道出血及其他广州岭南职业技术学院内脏出血。

4.肺部感染 肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致，呈间质性肺炎表现。

5.中枢神经系统病变 中枢神经系统的病变多在病程晚期出现，少数病例亦可早期发生。表现为神经兴奋性增高、前囟饱满、颈强直、肌张力增高或降低、抽搐等，亦可有脑神经麻痹、共济失调、偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。

【辅助检查】

1.血常规 早期即可全血细胞或二系血细胞减少。

2.骨髓检查 骨髓早期可呈增生活跃或增生低下；光学显微镜下找到噬血细胞（吞噬红细胞、粒细胞）是其特点，但在疾病早期噬血细胞现象可不明显，常表现为反应性增生骨髓象，疾病晚期骨髓增生程度低下。

3.血液生化 甘油三酯升高，低密度脂蛋白升高，而高密度脂蛋白降低；肝功能异常，谷丙转氨酶和胆红素升高，白蛋白降低；血清铁蛋白明显或极度升高，低钠血症。乳酸脱氢酶（LDH）可明显增高。

4.凝血功能 纤维蛋白原（FIB）降低（＜1.5g/L），活化部分凝血酶时间（APTT）及凝血酶原时间（PT）延长。

5.免疫学检查 T淋巴细胞功能缺陷，NK细胞活性降低或阙如；可溶性CD25升高；细胞因子谱包括IFN-γ、IL-10明显升高，而IL-6轻度升高具有极高的特异性和敏感性（＞90%）。

6.脑脊液 重症者脑脊液压力升高，细胞数轻度增加，以淋巴细胞为主，蛋白升高。但也有神经系统症状明显而脑脊液正常者。

7.影像学检查 X线胸片可显示有间质性肺浸润，可出现胸水；头颅CT或MRI检查可发现异常，其改变表现为陈旧性或活动性感染灶、脱髓鞘、出血、萎缩、水肿、钙化。

【诊断】 2004年国际组织细胞协会提出该病的诊断指南，详见表11-9-1。有阳性家族史、父母近亲婚配等有利于家族性HLH的诊断。

表11-9-1 噬血细胞综合征的诊断标准（HLH-2004）

满足以下两条任一条的可诊断为噬血朱茵的胸细胞杨子公司综合征：A）发现噬血细胞综合征相关的分子遗传学异常者B）满足下列诊断标准8条中的5条者：1.发热crh3802.脾大3.血细胞减少（两系或三系）：HB＜90g/L（新生儿＜100g/L），ANC＜1.0×109/L，PLT＜100×109/L4.高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯（空腹）≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L5.骨髓检查／活检、或脾、淋巴结、皮肤穿刺／活检发现噬血细胞，无恶性病证据6.NK细胞活性降低或完全缺少7.血清铁蛋白增高（＞500μg/L）8.可溶性CD25（IL-2受体）增高（≥2400U/ml）

【鉴别诊断】

1.月份单词原发性和继发性HLH的鉴别 原发性和继发性HLH在发病机制、治疗及预后方面具有明显的差别。原发性HLH具有家族遗传倾向和基因缺陷，一般发病年龄较小，病情较重，吴绮丽易于反复，造血干细胞移植（HSCT）为目前唯一的根治性手段。继发性HLH一般无家族史或基因缺陷，但多有明确的诱因或基础疾病，病情相对较轻，一般不需要HSCT治疗。故即使符合HLH临床诊断标准，也需尽量及时检查是否存在H日光灯工作原理LH相关基因的突变，以便明确HLH的类型以指导临床合理治疗。对于继发性HLH，应积极寻找病因（常见的如感染、肿瘤及风湿免疫性疾病），并治疗原发卡扎菲之死病。对病因不明者，通过系统随访观察可能发现原发病。一般可根据特殊临床表现、免疫学和分子遗传学分析对两者加以鉴别。NK细胞活性检测及sCD25测定对于HLH具有较高的敏感性和特异性。血清铁蛋白＞10 000μg/L对于HLH的诊断有较高的特异性。而IFN-γ、IL-10明显增高，IL-6正常或轻度增高的细胞因子谱对于噬血细胞综合征有很高的特异性（99.5%）和敏吧主申请感言感性高新一中初中部（91.8%），对于HLH与病毒感染、细菌感染的鉴别及肿瘤、自身免疫性还珠同人文疾病合并HLH的判断均具有重要的价值。另外，需要强调的是，即使未检测出HLH相关基因突变或明确诱发因素，并不能完全排除原发性HLH的可能。

2.美脚图片HLH与其他疾病的鉴别 目前HLH，尤其是继发性HLH的诊断主要基于非特异性的临床表现和实验室检查，因此需对下述临床表现与HLH相似的疾病进行鉴别：

（1）重症感染：重症感染、全身炎症反应综合征紫楠（systematic inflammatory reaction syndrome,SIRS）、多器官功能衰竭综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）等。同时，HLH治疗过程中可能再次发热，应注意鉴别是HLH复发抑或是继发感染。

（2）血液病：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、自身免疫性溶血性贫血等可有血象改变、肝脾肿大、肝功能异常等类似于HLH，也需加以鉴别。

【治疗】 大多数病例病情进展迅速，死亡率高。诊断后应立即开始治疗；有些未达到诊断标准的病例，可在密切观察病情的同时给予诊断性治疗。

（一）化学疗法

药物主要包括地塞米松（DEX）、环孢素A（CsA）、足叶乙苷（VP16）等。化学治疗分诱导缓解阶段（第1～8周）和维持治疗阶段（第9～40周），疗程共40周。

复发难治病例的治疗 可以采用抗人CD52（阿伦单抗）抗体和抗人胸腺球蛋白（乐队男孩ATG）进行治疗，取得较好的疗效，为造血干细胞移植提供了机会。对于EB病毒仅感染B细胞的病例，可应用利妥昔（CD20）单抗治疗，以杀死被EBV感染的B细胞，有利于机体清除EB病毒。

（二）支持疗法

1.积极防治感染，包括抗细菌、病毒、真菌等。急性期静脉注射丙种球蛋白加强抗病毒作用，提高患儿短信营销策略感染能力，其次也可以发挥免疫抑制作用，间接抑制炎性细胞因子的释放，从而减轻细胞因子对各脏器的损伤作用。

2.输血支持治疗，输注血浆、血小loadout板、浓缩红细胞等予对症支持治疗，补充凝血因子，防治弥散性血管内凝血。

3.营养支持，补充能量，纠正酸碱失衡及电解质紊乱。

（三）造血干细胞移植（HSCT）

HSCT是治疗原发性HLH的重要手段，能够彻底纠正因NK和（或）CTL细胞脱颗粒作用相关基因缺陷所导致的免疫清除功能缺陷，其适应证为：

1.家族性HLH于诱导缓解后尽早进行。

2.HLH诱导缓解治疗8周后仍未达到缓解或缓解后又复发者，需要继续进行免疫抑制及巩固治疗，尽可能使之达到完全缓解后尽早进行HSCT。

3.HLH停药后复发者，应重新进行诱导缓解及巩固治疗直至HSCT。

【预后】家族性HLH患儿的自然病情进展非常迅速，存活期一般＜2个月，需行HSCT才有治愈的希望。继发性HLH的预后取决于治疗原发病的疗效。